„Tinerete fara batranete si viata fara de moarte” – despre celula canceroasa

_{Am ales cardiologia pentru ca din punct de vedere al unei vieti de practica se pliaza cel mai bine pe dorintele mele. Dar omul e o chestie atat de interesanta incat daca as trai 300 de ani as incerca si o neurologie, o dermatologie, o psihiatrie, poate. Pana si oncologia pentru a studia celula canceroasa cu proprietatile ei, cu comportamentul ei deviant, aceasta incercare de independenta si imortalitate, condusa insa intr-un mod neprielnic organismului. Celula asta este foarte inteligenta, din pacate mai inteligenta decat noi pana acum. Incercam cu disperare s-o distrugem, iar in cazurile fericite reusim. Daca am sti s-o reorientam…Sa facem din dusman prieten…}

Pentru o boala cu atatea conotatii infricosatoare, cancerul poate fi fascinant de studiat. Multi dintre noi poate s-au intrebat daca exista un secret al imortalitatii si tineretii vesnice. Ei bine, celula canceroasa ar putea oferi niste perspective in acest sens. Aceste celule au capacitatea sa se multiplice incontrolabil si sa se sustraga procesului natural de imbatranire, care ar duce, in final, la moartea celulara. Cum se intampla acest lucru?

In continuare voi vorbi despre cum apare cancerul, despre diferenta intre celula normala si cea neoplazica (canceroasa) si despre prima linie de celule imortalizate spontan si cum a ajutat aceasta la salvarea a milioane de vieti.

Cum apar celulele canceroase?

In mod obisnuit, cca 3 miliarde de celule se divid in organism, in fiecare zi. Uneori, in timpul acestei reproduceri se produc accidente, si ADN-ul celular poate suferi anumite modificari, sau mutatii, care induc un comportament celular anormal. Aceste modificari se datoreaza factorilor externi precum fumatul, excesul de alcool, expunerea la radiatii UV (se numesc modificari epigenetice = induse de mediu), pot fi mostenite (influentate genetic = predispozitie genetica), sau pot aparea spontan, fara o cauza evidenta. Mutatiile aparute duc la formarea inadecvata a unor proteine: in cantitate prea mare, prea mica, sau cu functie alterata. O predispozitie genetica nu inseamna neaparat ca va aparea cancerul, dar inseamna un risc mai mare: atunci cand exista deja unele mutatii, mai putine modificari dobandite ulterior sunt suficiente ca sa determine aparitia unei celule de tip canceros. Cu totii, in orice moment, putem produce celule modificate, dar asta nu inseamna ca se va dezvolta cancerul. Majoritatea celulelor se repara singure sau mor si se elimina. Cancerul apare doar atunci cand nu se intampla nimic din astea doua. Pe de alta parte, acest proces de transformare neoplazica nu se produce dintr-o data. El implica mai multe stadii precanceroase, ca de exemplu inflamatia si displazia. Astfel, daca la inceput celula seamana foarte mult cu celulele normale din care provine, pe masura progresiei spre cancer, ea devine tot mai nediferentiata (imatura). Asa se explica de ce, uneori, sursa initiala a cancerului nu poate fi determinata.

Manuel Collado, Maria A. Blasco, Manuel Serrano. Cellular Senescence in Cancer and Aging. Spanish National Cancer Research Center (CNIO), Madrid, Spain Available online 26 July 2007

Tumorile maligne cu originea in inima sunt extrem de rare. In 90% din cazuri, e vorba, de fapt, de metastaze sau inima este invadata de tumori ale tesuturilor invecinate (neoplasm mamar, pulmonar). Neoplaziile primare cardiace sunt reprezentate de sarcoame sau limfoame, majoritatea infiltreaza peretii inimii, dar se pot regasi doar in cavitati, simuland o formatiune benigna, cum ar fi mixomul. Iar acest lucru este important atunci cand conducem un diagnostic diferential pentru orice masa intracardiaca.

Celula canceroasa vs. celulele normale: cum difera?

Celulele canceroase difera de cele normale prin cum arata, cum cresc si cum se comporta in organism. Celulele normale se supun instructiunilor. Cele canceroase, nu.

Cresterea

Celulele normale nu mai cresc (nu se mai reproduc) atunci cand sunt suficiente. De exemplu, odata ce copilul a crescut asa cum a fost genetic programat sau odata ce o rana a fost reparata, munca tesuturilor este finalizata si productia de celule se incheie.

De cealalta parte, celulele canceroase cresc si se multiplica incontrolabil si rapid, chiar inainte sa aiba sansa de a se maturiza. Acest lucru se intampla pentru ca anumiti factori de crestere sunt blocati pe modul „pornit”. Replicarea continua rezulta intr-o tumora maligna, adica o aglomerare de celule canceroase.

Maturizarea

Celulele normale se maturizeaza, adica se se transforma in celule specializate, cu aspectul si functia tesutului (ex: muschi, os, glanda) din care au fost programate sa faca parte.

Celulele canceroase raman imature. Ele nu se specializeaza niciodata, nu arata si nu pot indeplini functia tesutului din care s-au format. Gradul de diferentiere al celulelor canceroase ajuta la stadializarea cancerului. Cu cat sunt mai nediferentiate, cu atat cancerul este mai agresiv.

Aspectul

In opozitie cu celulele normale, celulele canceroase variaza foarte mult in dimensiuni, unele fiind mai mari, unele mai mici decat ar trebui. De asemenea, forma este anormala, iar nucleul („creierul celulei”) este mai mare si mai inchis la culoare comparativ cu al celulelor normale din cauza unui exces de ADN cu un numar anormal de cromozomi dispusi intr-o maniera dezorganizata.

Functia

Celulele canceroase nu sunt functionale.

De exemplu, celulele albe (leucocitele) folosesc in apararea antiinfectioasa. In leucemii, numarul de celulele albe poate fi foarte mare, dar riscul da a contracta o infectie este mare, pentru ca aceste celule nu functioneaza cum ar trebui.

Un alt exemplu sunt celulele secretorii, cum ar fi cele tiroidiene. Celulele tiroidiene normale produc hormoni. In cancerul tiroidian poate sa apara hipotiroidismul, pentru ca, in ciuda unei cantitati mai mari de tesut tiroidian (masa tumorala inlocuitoare de spatiu), celulele continute nu secreta acesti hormoni.

Comunicarea

Celulele canceroase nu interactioneaza cu celelalte celule asa cum o fac celulele normale. In mod normal, celulele raspund la semnale trimise din imprejurimi care le atentioneaza cand „depasesc limita” si atunci ele se opresc din crestere. Celulele canceroase nu asculta aceste mesaje si actioneaza independent.

Aportul de sange

Pentru a se mentine viabile, tesuturile au nevoie de aport de sange cu oxigen si nutrienti. Angiogeneza este procesul prin care se formeaza noi vase de sange pentru a hrani tesutul. Celule canceroase stimuleaza angiogeneza chiar si atunci cand nu mai este nevoie.

Sursa de energie

Celulele normale isi procura energia sub forma unei molecule numite ATP, obtinute in cadrul a ceea ce numim ciclul Krebs. Doar o mica parte din energie se produce altfel, prin procesul de glicoliza (scindare a glucidelor).

Multe tipuri de cancer castiga energie prin aceasta glicoliza, independent de prezenta oxigenului (fenomenul Warburg).

Adeziunea

Celulele normale exprima „molecule de adeziune”, ceea ce le face sa ramana atasate unele de altele, in grup, formand tesutul. Celulelor canceroase le lipseste aceasta proprietate. Ele nu respecta limitele, se pot detasa si se pot raspandi in tesuturile inconjuratoare (invazie) sau pot migra la distanta, transportate de sange sau prin canalele limfatice (metastazare). Odata ajunse in noua locatie, incep sa creasca, formand alte mase tumorale.

Cuvantul cancer provine din grecescul „carcinos”, insemnand crab. Hippocrate a ales acest termen vazand similitudinile intre crab si invazia in „gheara” a tumorilor canceroase. Aceasta dispunere le face, uneori, dificil de indepartat chirurgical. Spre deosebire de cancer, tumorile benigne au o capsula fibroasa, care le tine laolalta. Prin multiplicare, ele pot sa impinga si sa puna presiune pe tesuturile din jur, dar nu le invadeaza si nu se amesteca cu celulele normale.

Evitarea sistemului imun

Cand celulele normale se deterioreaza, sistemul imun le identifica prin intermediul limfocitelor „natural killer” si apoi le inlatura.

Celulele canceroase au capacitatea de a pacali sistemul imun suficient timp cat sa formeze o masa tumorala: fie scapand detectiei („ascunzandu-se”), fie prin secretia unor substante care inactiveaza celulele imune ce se prezinta la fata locului. Unele astfel de celule pot chiar sa reziste la tratament si sa se mentina dormante si nedetectate ani de zile, fiind responsabile de recurenta cancerului chiar si dupa decade.

Exista, insa, si situatii de exceptie, cand sistemul imun reuseste sa recunoasca si sa elimine celulele canceroase fara niciun ajutor din afara. Acest fenomen sta la baza disparitiei unor cancere in absenta tratamentului (remisie spontana).

!!! Durata de viata !!!

Un om de stiinta american pe nume Leonard Hayflick a descoperit ca celulele umane normale se pot replica doar de 40-60 de ori inainte de a suferi o moarte predeterminata. Aceasta limita stricta a fost denumita limita Hayflick si are o consecinta importanta:

Se pare ca durata noastra de viata nu este constransa doar de stilul de viata, dieta, s.a.m.d. Sunt si limite predefinite ale varstei la care poate cineva sa ajunga. Daca ar fi sa multiplicam numarul de celule din organismul uman cu media timpului necesar celulelor sa atinga limita Hayflick, ajungem undeva la 120 de ani.

Cine limiteaza durata de viata a celulelor normale? Se numesc telomere, niste structuri prezente la capetele cromozomilor, iar durata de viata este determinata de lungimea lor. De fiecare data cand o celula normala se divide, telomerele se scurteaza. Atunci cand telomerele devin prea scurte, celula nu se mai poate reproduce si moare. Acesta este procesul de apoptoza, moarte celulara programata. Scurtarea telomerelor nu reflecta doar istoria proliferativa a unei celule, dar si acumularea de stres oxidativ. Asa cum mentionam mai sus, supuse apoptozei sunt atat celulele care ating o anumita varsta, dar si celulele deteriorate, modificate. O proteina denumita p53 este responsabila sa verifice daca celula mai poate fi reparata sau este mult prea afectata si trebuie sa dispara.

Tumora canceroasa nu „joaca” dupa acelasi reguli ca tesutul sanatos. Ea a gasit o cale sa „sfideze” moartea si creste la nesfarsit, se imprastie (metastazeaza), se reface. In cancer, p53 este alterata sau celula canceroasa nu se supune semnalelor emise de aceasta proteina. Ea are capacitatea sa isi refaca telomerele asa incat continua sa se divida indefinit. Procesul de imortalizare este unul complex, dar pentru 85% din cancere, un loc cheie il detine telomeraza, o enzima cu rol in alungirea telomerelor. Aceasta enzima actioneaza in mod fiziologic la majoritatea vertebratelor in perioada embrionara (celulele stem embrionare), sau in procesul de formare a spermei si ovulelor (celule germinale). Activitatea telomerazei in tesutul adult redevine eficienta doar atunci cand celula devine canceroasa. In fapt, un studiu efectuat pe soareci a evidentiat ca o activitate deficitara intrinseca a telomerazei creste rezitenta la actiunea carcinogenilor si impiedica aparitia neoplaziei, dar determina imbatranirea prematura. Momentan, incercarile de tratament anti-cancer care tinteste telomeraza au esuat, acesta fiind toxic si pentru celulele normale.

Prin urmare, celulele canceroase ilustreaza cel mai bine imortalizarea spontana, modificarile genetice prin care au trecut impotrivindu-se procesului natural de senescenta.

Cancer Cells vs. Normal Cells: How Are They Different? (verywellhealth.com)

Celulele HeLa

Omul de stiinta George Gey a descoperit si a crescut in laboratorul sau cea mai faimoasa linie celulara nemuritoare care a revolutionat cercetarea, tratamentul si preventia bolilor: celulele HeLa. Celulele HeLa isi au originea intr-o proba recoltata din colul uterin al Henriettei Lacks in 1951, o femeie care suferea de o forma foarte agresiva de cancer cervical. Aceste celule sunt primele celule umane care au ramas vii „in vitro” (in afara corpului, in mediu controlat). Spre deosebire de celulele normale care contin 46 de cromozomi, celulele HeLa contin intre 75 si 82 de cromozomi (o eroare genomica produsa de virusul HPV). Ele se gasesc acum in aproape orice laborator biologic din lume, si inca sunt utilizate cu succes in diverse studii biologice, pentru ca nu se supun procesului de senescenta si se pot multiplica infinit, cu o rata extraordinara. Ca si istoric, in 1953 au ajutat la obtinerea primului vaccin eficient anti-poliomielita, apoi la investigarea efectelor radiatiilor si ale calatoriei in spatiu asupra celulelor umane (HeLa au fost primele celule umane care au ajuns in spatiu, chiar inaintea lui Yuri Gagarin), intelegerea HIV si a modului de actiune a Salmonellei, asocierea HPV cu cancerul de col uterin si obtinerea vaccinului, descoperirea secretelor din spatele genomului uman, si, mai recent, in dezvoltarea metodelor de diagnostic COVID-19 si studierea virulentei lui.

Imortalitatea

In natura, printre formele de viata cu o longevitate remarcabila se numara Testoasa-cutie de Carolina – Terrapene carolina ( ~ 130 ani), pestele de stanca Rougheye – Sebastes aleutianus (~ 200 ani) si rechinul de Groenlanda – Somniosus microcephalus (de la 250 la 500 de ani).

Printre oameni, cea mai batrana persoana care a trait vreodata este Jeanne Calment, ajungand la venerabila varsta de 122 ani si 164 de zile.

Numeroase studii au descris o relatie inversa intre lungimea telomerelor si varsta intr-o varietate de tesuturi, sau intre lungimea telomerelor si bolile asociate cu imbatranirea celulara. De asemenea, factorii cunoscuti ca reduc longevitatea, precum stresul psihosocial sau obezitatea, scad activitatea telomerazei cu scurtarea secundara a telomerelor.

La o prima impresie pare ca activarea telomerazei este cheia catre reversul imbatranirii si imortalitate. Lucrurile nu sunt atat de simple. Daca activarea telomerazei ar putea, intr-adevar, sa prelungeasca viata celulelor normale, asta vine la pachet cu un risc major: acela de a dezvolta cancerul. Pentru ca acelasi mecanism care confera celulei canceroase viata infinita, ii permite sa creasca si sa se multiplice incontrolabil, cu repercusiunile anterior mentionate. Asadar, manipularea acestei enzime „in vivo” poate avea consecinte dezastruoase. In plus, cunostiintele noastre despre senescenta si imortalitate sunt inca foarte limitate. Vaste cercetari sunt necesare inainte de a lua in considerare „valorificarea” cancerului pentru a obtine, „tinerete fara batranete si viata fara de moarte”.